制藥業(yè)連續(xù)制造為何困難重重？
2023-06-13
自2015年起，連續(xù)制造成為高頻詞匯出現(xiàn)在我們眼前。什么是連續(xù)化制造？連續(xù)制造即輸入材料不斷地被送入并在該過程中轉(zhuǎn)化，處理后的輸出材料不斷地從系統(tǒng)中取出的過程。連續(xù)制造既可以應(yīng)用于原料藥制造，也可以應(yīng)用于藥品生產(chǎn)。
直到最近，制藥業(yè)真正的連續(xù)制造仍然有些難以捉摸的問題。活性藥物成分 (API)往往不適合這種簡化的生產(chǎn)方法。盡管對連續(xù)制造有濃厚的興趣且投資日趨增長，但現(xiàn)實情況是，藥品生產(chǎn)中的連續(xù)制造很可能不符合成本效益原則。
其原因包括工藝評估所涉及的時間（和費用）以及小規(guī)模工藝適應(yīng)連續(xù)制造的困難——更不用說進行改造所涉及的投資了。一方面，連續(xù)制造被視為提高效率和最小化成本的一種方式。另一方面，在許多情況下它可能不夠?qū)嵱谩?br />
Challenge 藥品連續(xù)制造，新事物新挑戰(zhàn)
連續(xù)制造的藥品質(zhì)量問題是重中之重。FDA支持制藥行業(yè)的創(chuàng)新，但其主要關(guān)注點將始終是“以最高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品”，因為藥品生產(chǎn)質(zhì)量下降可能會顯著影響患者護理，導(dǎo)致產(chǎn)品召回且有害患者健康。
藥品連續(xù)制造，與藥品批量生產(chǎn)的質(zhì)量水平，如何驗證和過程把控好，對于監(jiān)管和生產(chǎn)方來說，都是頭等大事。
在過去十年左右的時間里，食品藥品監(jiān)督管理局投入了大量資金來促進制藥業(yè)的連續(xù)生產(chǎn)。一些值得注意的例子已經(jīng)產(chǎn)生——例如，楊森制藥公司在 2016 年從批量生產(chǎn)轉(zhuǎn)向連續(xù)加工以生產(chǎn) HIV-1 治療藥物 Prezista（darunavir）。
FDA 認(rèn)為連續(xù)生產(chǎn)將提高生產(chǎn)速度和可靠性。從本質(zhì)上講，它被視為避免未來藥物短缺的一步。
然而，專家們?nèi)匀粦岩蓮呐可a(chǎn)到連續(xù)制造的轉(zhuǎn)變是否會很快成為行業(yè)規(guī)范。事實上，鑒于與更換現(xiàn)有設(shè)施、機械和流程以適應(yīng)連續(xù)加工相關(guān)的挑戰(zhàn)，從現(xiàn)有流程的轉(zhuǎn)變都面臨著特別陡峭的爬坡。
藥品連續(xù)制造面臨兩種危機
危機1：如果產(chǎn)品還沒有上市，生產(chǎn)企業(yè)必須在獲批前證明企業(yè)會按照GMP生產(chǎn)藥品，確保商業(yè)生產(chǎn)時的安全性和有效性。由于這個原因，一些企業(yè)會繼續(xù)使用批量生產(chǎn)方法，因為他們擔(dān)心采用新生產(chǎn)流程可能不符合GMP，導(dǎo)致會產(chǎn)品不被批準(zhǔn)。
危機2：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對獲批并上市的產(chǎn)品承擔(dān)潛在的監(jiān)管危機。例如，在疫苗已經(jīng)按照批量生產(chǎn)流程安全生產(chǎn)了20年，已建立并維持了產(chǎn)品的安全性和有效性的情況下，若FDA認(rèn)為改變生產(chǎn)流程而使用現(xiàn)代化的連續(xù)制造方法不符合規(guī)定，則公司可能會受FDA監(jiān)管處罰。在最糟糕的情況下，F(xiàn)DA可能會勒令停產(chǎn)或扣留不合格產(chǎn)品，直至企業(yè)生產(chǎn)符合規(guī)定。
與其試圖使現(xiàn)有產(chǎn)品適應(yīng)這種方法，不如從新藥開始進行連續(xù)生產(chǎn)被認(rèn)為更可行。除其他因素外，在藥品生產(chǎn)中追求連續(xù)生產(chǎn)需要高級管理層的支持。這些人有責(zé)任超越概念、客觀地評估投資于如此昂貴的轉(zhuǎn)型的潛在好處或可能存在的陷阱。
要取得成功，必須從一開始就實施連續(xù)制造
?鑒于需要生產(chǎn)適合臨床試驗評估的最終產(chǎn)品，制藥公司需要從一開始就具備根據(jù)連續(xù)模型生產(chǎn)新藥的能力。如果適合用于臨床試驗的產(chǎn)品不能通過批量加工生產(chǎn)，只能在后期轉(zhuǎn)向連續(xù)制造。共識和 FDA 法規(guī)要求任何正在進行臨床試驗的藥物必須與最終銷售給消費者的藥物完全相同。
?目前，制藥公司似乎沒有什么動力去投資進行如此巨大的生產(chǎn)轉(zhuǎn)變。值得注意的是，通過轉(zhuǎn)向連續(xù)生產(chǎn)來節(jié)省費用并不能證明變革所涉及的巨額費用是值得的。預(yù)期節(jié)省的費用確實需要非?？捎^。進行過渡所涉及的成本超出了單純的基礎(chǔ)設(shè)施調(diào)整和更改。其他因素也會發(fā)揮作用——包括現(xiàn)有的員工技能培訓(xùn)（以及再培訓(xùn)的需要）、供應(yīng)鏈、財務(wù)整合等。
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