提質(zhì)增效！如何減輕干法制粒壓片工藝成片性損失？
2024-10-05
片劑是固體藥物最常用的劑型。由于片劑易于工業(yè)化生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存且便于患者服用，因此，片劑的可加工性研究成為當(dāng)前制藥工業(yè)中最為重視的研究領(lǐng)域之一[1]。
通常，片劑的制備方法分為兩種：直接壓片法和制粒壓片法。制粒方法又分為濕法制粒和干法制粒（壓片法和滾壓法）。
干法制粒作為繼傳統(tǒng)濕法制粒發(fā)展起來的新型制粒工藝，比濕法制粒更適用于濕、熱敏感藥物的制備[2]，且過程中無需潤(rùn)濕劑，沒有濕法制粒的防爆問題，因此具有很大的發(fā)展空間[3]。
什么是成片性損失？
在一定的壓片壓力下，粉末或顆粒轉(zhuǎn)化為有一定抗張強(qiáng)度的片劑的能力稱為成片性 (tabletability)。成片性可通過物料壓片過程中抗張強(qiáng)度與壓力之間的關(guān)系曲線來表示[5]。
為何出現(xiàn)干法制粒成片性損失現(xiàn)象？
為解釋成片性損失現(xiàn)象的機(jī)制，研究人員提出了多種假說，包括“加工硬化”、“顆粒硬化”和“顆粒粒徑增大”等。
“加工硬化”假說
與未經(jīng)干法制粒的粉末原料相比，經(jīng)干法制粒所得顆粒的硬度增加，抵抗形變的能力增大。如果輥壓壓力較大，這一現(xiàn)象則更明顯。
“顆粒硬化”假說
該假說認(rèn)為顆粒孔隙率控制著顆粒的可壓縮性，是影響成片性損失的關(guān)鍵因素。輥壓壓力導(dǎo)致顆?？紫堵蕼p小，所得致密的顆粒與多孔顆粒相比硬度更大、更不易變形。
“顆粒粒徑增大”假說
該假說認(rèn)為片劑的抗張強(qiáng)度是由片劑內(nèi)部的結(jié)合面積(Bonding Area - BA)和結(jié)合強(qiáng)度(Bonding Strength - BS)的相互作用決定，片劑內(nèi)部的BA越大或BS越高，抗張強(qiáng)度就越大。任何影響B(tài)A或BS的因素都會(huì)影響物料的成片性。SUN 等認(rèn)為顆粒的粒徑增大會(huì)導(dǎo)致顆粒間 BA 減小，從而造成片劑抗張強(qiáng)度減小[6]。
干法制粒顆粒成片性損失現(xiàn)象主要出現(xiàn)在塑性物料中（常見有 MCC、預(yù)膠化淀粉等）。而“顆粒硬化”對(duì)脆性物料（常見有乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣等）成片性影響較大。
如何解決干法制粒成片性損失問題？
干法制粒顆粒成片性損失的影響因素包括：
●原輔料物理性質(zhì)--如粒徑、含水量、可壓縮性、比表面積等；
●干法制粒工藝參數(shù)--如輥壓壓力、粉碎時(shí)間、螺桿和輥輪的轉(zhuǎn)速等；
●壓片過程參數(shù)--如潤(rùn)滑劑的用法用量、壓片壓力等。
因此在干法制粒工藝中，我們需要注意對(duì)輥壓壓力、粉碎時(shí)間、螺桿和輥輪的轉(zhuǎn)速等參數(shù)的控制。在這一過程中，設(shè)備的選擇尤其重要。
以Fitzpatrick費(fèi)茲帕克CCS系列干法制粒系統(tǒng)為例——直觀易懂的軟件為設(shè)備提供全自動(dòng)控制，可實(shí)現(xiàn)上述工藝參數(shù)的精確操作。
此外，從實(shí)驗(yàn)室到全面生產(chǎn)，在工藝放大過程中，通常還面臨參數(shù)不一致的挑戰(zhàn)。費(fèi)茲帕克CCS系列提供了一個(gè)真正可擴(kuò)展的設(shè)備工藝放大路徑——隨著客戶從研發(fā)一直進(jìn)展到全面生產(chǎn)，在較小模型上獲得的結(jié)果完全可以轉(zhuǎn)移到較大的系統(tǒng)上。
除上述參數(shù)外，若干法制粒設(shè)備密封性不好導(dǎo)致漏粉或一次性所制得的顆粒率不滿足流動(dòng)性要求，從而進(jìn)行多次制粒，制粒次數(shù)也會(huì)對(duì)粉體成片性損失造成影響。Fitzpatrick費(fèi)茲帕克在設(shè)備上的密封性設(shè)計(jì)就減少了壓制過程中細(xì)粉的側(cè)漏，提高一次得率。
高活性藥物密閉解決方案
針對(duì)高活性藥品，
費(fèi)茲帕克與Extract Technology強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，將CCS320集成到Extract Technology的安全隔離器中，達(dá)到OEB 5的安全等級(jí)，為操作工提供粉塵暴露量小于1μg/m3的保護(hù)。
參考文獻(xiàn)：
[1] 呂揚(yáng),杜冠華. 晶型藥物（第2版）[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2019.
[2] 平其能,屠錫德,張均壽,等. 藥劑學(xué)（第4版）[M]. 北京:機(jī)械工業(yè)出版社, 2013.
[3] 馬義嶺,郭永學(xué). 制藥設(shè)備與工藝驗(yàn)證[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2019.
[4] 丁立,鄒玉繁. 藥物制劑技術(shù)[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2016.
[5] 張坤峰,李婉婷,于佳琦,等. 干法制粒壓片工藝成片性損失的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2021, 52(5):628-635.
