經(jīng)驗(yàn)之談 | 粒徑分布對(duì)藥品質(zhì)量的決定性影響
2024-10-11
粒徑分布的重要性
嚴(yán)格控制粒徑分布對(duì)藥品開發(fā)非常重要。粉末粒徑分布是衡量質(zhì)量和性能的一個(gè)重要指標(biāo)。
完成了研究和開發(fā)新藥的所有艱苦工作后，在最終生產(chǎn)前的下一個(gè)步驟是落實(shí)如何將新的活性藥物成分（API）轉(zhuǎn)化為合適的劑型的方法。
原料藥和輔料（填充劑和潤滑劑）的流動(dòng)性和易操作性是藥物制劑的關(guān)鍵要求。溶解率、藥物含量的均勻性和一致性是藥物有效性、質(zhì)量，以及最重要的—— 生物利用度的最重要參數(shù)。
生物利用度是藥理學(xué)中的一個(gè)術(shù)語，指的是給藥藥物被人體循環(huán)系統(tǒng)吸收的程度和速度。
藥物顆粒和粉體對(duì)生物藥效率和性能的影響在所有藥物開發(fā)過程中的幾個(gè)不同階段都進(jìn)行了測(cè)試和評(píng)估。一旦在最終開發(fā)階段對(duì)影響做了分析，就會(huì)確定目標(biāo)粒徑分布規(guī)格，以控制生產(chǎn)一致性和藥品質(zhì)量。
配方是制造藥物的一個(gè)非常重要因素，因?yàn)樗鼈儗?duì)于確保藥物的活性部分以能否以正確的濃度和正確的速度（不能太快或太慢）輸送到正確的身體部位至關(guān)重要。
什么是粒徑分布
粒徑分布是一種測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，它根據(jù)顆粒的大小來定義存在的顆粒數(shù)量。
正如您在圖1中看到的那樣，球形顆粒是用顆粒的直徑的數(shù)字來描述的，因?yàn)樗械某叽缍际窍嗤?。然而，并不是所有粉體樣品中的顆粒都是完全球形的。這些非球形顆粒使用多次測(cè)量的長度和寬度來描述（垂直和水平投影如圖 1 所示）。
圖1：測(cè)量球形顆粒（左）和不規(guī)則顆粒（右）。
這些對(duì)非球形顆粒的描述提供了更高準(zhǔn)確度，但在其測(cè)量中涉及的復(fù)雜程度也更大。因此，大多數(shù)方法假設(shè)每個(gè)粒子都是一個(gè)球體，并且報(bào)告的數(shù)值用等效球體直徑表示。
為了表示粒度范圍（或粒徑分布），會(huì)生成頻率圖或直方圖（參見下面的圖 2）。x 軸記錄顆粒尺寸，垂直高度（y 軸）表示該尺寸的顆粒數(shù)量（或換句話說，出現(xiàn)頻率）。
在制藥行業(yè)中，分布曲線的寬度最為重要。我們?cè)谠O(shè)置 Quadro Mills 時(shí)使用的關(guān)鍵測(cè)量值就是引用了三個(gè)數(shù)值 — D10、D50 和 D90，如圖 2 所示。D50（中位數(shù)）被定義為一半數(shù)量的顆粒低于該值時(shí)的粒徑。同樣地，90%的顆粒位于D90點(diǎn)以下，10%的顆粒位于D10點(diǎn)以下。
圖 2：如何根據(jù)三軸值來測(cè)量D值。
不同的顆粒尺寸藥品生產(chǎn)有何影響
在藥品的開發(fā)和生產(chǎn)過程中，確定粒徑分布并確保其保持一致，對(duì)于確保原料藥的吸收率是至關(guān)重要的。此外，不符合規(guī)格的顆粒尺寸會(huì)減慢生產(chǎn)速度或降低產(chǎn)量，并影響整體盈利能力。
例如在片劑生產(chǎn)過程中流動(dòng)性非常重要，眾所周知，顆粒越小，流動(dòng)性越差。以糖為例，粉狀糖表現(xiàn)出更好的溶解性，但粒狀糖更容易流動(dòng)。下料到壓片機(jī)時(shí)，流量減少或不一致會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量問題，包括壓片階段的片劑重量和含量均勻性的變化。
顆粒的可壓縮性也非常重要。非常細(xì)小的顆粒在壓縮時(shí)鎖定在一起的能力相對(duì)較弱。在使用壓片機(jī)和處理非常細(xì)小的顆粒時(shí)，由于較小的顆粒不易壓縮在一起，因此保持高質(zhì)量的產(chǎn)品需要額外的步驟。
在壓片過程中處理非常細(xì)的顆粒時(shí)，通常需要預(yù)壓——操作員先使用較小壓力來壓制，然后再進(jìn)行主要壓片步驟。如果不進(jìn)行預(yù)壓縮，則可能會(huì)在正常壓縮過程中出現(xiàn)問題，如揭蓋或疊層。揭蓋是指壓片機(jī)彈出片劑時(shí)，片劑的上部或下部水平分離（見圖3，左下）。疊層是指在片劑的任何其他部分（除了頂部或底部）發(fā)生的單層或多層分離（見圖3，右下）。
圖 3：片劑壓縮缺陷的例子，稱為揭蓋（左）和疊層（右）。
在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的細(xì)粉（較小的粉塵顆粒）增加了生產(chǎn)運(yùn)營成本，因?yàn)檫@些粉塵形態(tài)的細(xì)粉是被浪費(fèi)的產(chǎn)品，無法重新利用，因此降低了整體的產(chǎn)品產(chǎn)量。
細(xì)粉是由不精確的產(chǎn)品處理、不正確的研磨設(shè)置或其他降低顆粒大小技術(shù)產(chǎn)生的。除了會(huì)降低產(chǎn)量，細(xì)粉還會(huì)導(dǎo)致對(duì)工作環(huán)境的清潔需求的增加，以及加劇機(jī)器和工具的磨損程度，這些都會(huì)進(jìn)一步對(duì)利潤率產(chǎn)生負(fù)面影響。
使用錐式粉碎機(jī)或錘式粉碎機(jī)實(shí)現(xiàn)精確的目標(biāo)粒徑分布
粒徑分布分析是FDA進(jìn)行工藝驗(yàn)證的一個(gè)重要參數(shù)。粒徑分布范圍越窄，所生產(chǎn)的產(chǎn)品就越符合配方和生物藥效率的精確粒徑規(guī)格。
使用錐式粉碎和錘式粉碎來調(diào)節(jié)顆粒大小和形狀都很成功，實(shí)現(xiàn)了一致、嚴(yán)格的顆粒大小分布，從而獲得高品質(zhì)的產(chǎn)品和高效的生產(chǎn)系統(tǒng)。
選擇使用
錐式粉碎還是
錘式粉碎由幾個(gè)因素決定，包括對(duì)需要加工的產(chǎn)品類型的評(píng)估，以及所需的結(jié)果。
總之，控制您的材料的粒徑分布不僅可以改善生產(chǎn)流程，還可以使最終產(chǎn)品具有更高的質(zhì)量，達(dá)到藥物生產(chǎn)所需的預(yù)期生物藥效率、溶解度和驗(yàn)證的有效性。
